Khi chính phủ lâm thời Việt Nam Dân chủ Cộng hòa ra mắt quốc dân, ông được cử làm Bộ trưởng Tư pháp đầu tiên của Việt Nam vào ngày 2 tháng 9 năm 1945. Ngày 20 tháng 9 năm 1945, ông được cử tham gia Ủy ban dự thảo Hiến pháp[1] và là một trong 7 thành viên (Hồ Chí Minh, Nguyễn Phúc Vĩnh Thụy - tức Bảo Đại, Đặng Thai Mai, Vũ Trọng Khánh, Lê Văn Hiến, Nguyễn Lương Bằng, Đặng Xuân Khu - tức Trường Chinh).

Sau khi chính phủ mới được thành lập ngày 2 tháng 3 năm 1946, ông trở thành chuyên viên tư pháp của chính phủ. Ngày 3 tháng 5 năm 1946, ông được cử tham gia vào Hội đồng Phúc thẩm đặt tại Bộ Nội vụ (cùng với Huỳnh Thúc Kháng, Bùi Bằng Đoàn)[2]. Ngày 4 tháng 6 năm 1946, ông được cử làm Cố vấn cho Phái đoàn Việt Nam sang đàm phán tại Paris.[3] Thay ông tại Hội đồng Phúc thẩm là Thẩm phán Vũ Văn Huyền từ 2/7/1946.[4]

Trên cương vị Bộ trưởng Bộ Tư pháp Việt Nam, ông đã trình và được chính phủ duyệt hai văn bản tư pháp nền tảng quan trọng: Sắc lệnh số 13 ngày 21 tháng 1 năm 1946 về tổ chức các tòa án thường, và Sắc lệnh số 21 ngày 14 tháng 2 năm 1946 về tổ chức tòa án quân sự. Tuy chỉ giữ chức vụ Bộ trưởng Tư pháp trong 181 ngày nhưng ông đã có những đóng góp quan trọng trong việc giữ gìn cơ sở, cán bộ cũng như xây dựng hệ thống tư pháp cho nền cộng hòa non trẻ.

Lý do ông không tiếp tục làm Bộ trưởng Bộ Tư pháp sau ngày 2 tháng 3 năm 1946 được con trai ông là TS Vũ Trọng Khải giải thích như sau: Điều 47, Hiến pháp 1946 ghi: "… Thủ tướng chọn các Bộ trưởng trong Nghị viện và đưa ra Nghị viện biểu quyết toàn thể danh sách…". Tức là Bộ trưởng nhất thiết phải là đại biểu Quốc hội (chính vì Hiến pháp 1946 quy định Bộ trưởng phải là nghị viên (đại biểu quốc hội) nên Luật sư Vũ Trọng Khánh, do không đắc cử đại biểu Quốc hội ở Hải Phòng, không được giữ chức Bộ trưởng Tư pháp trong Chính phủ chính thức và chuyển sang giữ chức vụ Chưởng lý Tòa thượng thẩm, tức Viện trưởng Viện công tố tại Tòa án tối cao, và cụ Vũ Đình Hòe rời chức Bộ trưởng Bộ Quốc gia giáo dục trong Chính phủ lâm thời để nhận chức Bộ trưởng Bộ Tư pháp trong Chính phủ chính thức. Về lý do Luật sư Vũ Trọng Khánh thất cử đại biểu Quốc hội ở Hải Phòng năm 1946, cụ Vũ Đình Hòe đã kể với tôi là do bọn Việt quốc, Việt cách phá hoại, muốn loại cụ Vũ Trọng Khánh, bằng cách bôi trên các tờ áp phích để biến tên "Vũ Trọng Khánh" thành tên "Vũ Hồng Khanh", một lãnh tụ Việt quốc; còn chính Luật sư Vũ Trọng Khánh đã kể với tôi rằng, do cụ đã không nhận lời giới thiệu là ứng viên của Mặt trận Việt minh, cụ rất tự tin ra ứng cử với tư cách ứng viên tự do không thuộc đảng phái nào. Sau khi thất cử đại biểu Quốc hội ở Hải Phòng, Chủ tịch Hồ Chí Minh đề nghị Luật sư Vũ Trọng Khánh về ứng cử ở Hà Đông, quê nhà, theo sự giới thiệu của Mặt trận Việt minh, trong đợt bầu cử bổ sung, nhưng Luật sư Vũ Trọng Khánh tự ái không ra ứng cử nữa.